Le docteur Mortimer rend visite à Sherlock Holmes et son ami le docteur Watson pour leur expliquer les circonstances étranges de la mort de son ami et patient, Sir Charles Baskerville. Le vieil homme au cœur fragile a succombé à une attaque cardiaque après une courte promenade nocturne dans les jardins du manoir, qui donne sur la lande brumeuse du Devonshire. Mortimer raconte à Holmes une légende vieille de plusieurs siècles qui court sur cette famille. Il lui montre un manuscrit daté de 1742 rapportant que Hugo Baskerville, un ancêtre cruel, aurait été égorgé par un chien démoniaque après avoir tenté de violer une jeune paysanne. Ce chien roderait toujours sur la lande à la recherche des descendants des Baskerville.
Holmes reste sceptique sur l'aspect surnaturel de l'enquête, mais les faits le passionnent. Mortimer lui annonce que le dernier héritier des Baskerville, Sir Henry, neveu de Charles, arrive depuis le Canada pour hériter du domaine familial. Sir Henry est un homme d'âge mûr, aventureux, énergique et volontaire, destiné à poursuivre les bonnes œuvres de son oncle. Mais connaissant le destin funeste des membres de cette famille, Mortimer hésite à emmener le jeune homme sur la lande.
Après quelques péripéties à Londres, Holmes et Watson sont certains qu'une influence humaine est bien réelle et présente dans cette affaire. Mais qui pourrait en vouloir ainsi à la famille Baskerville ? Holmes abandonne soudainement l'enquête, prétextant des affaires plus importantes à régler, et demande à son ami de protéger Sir Henry à Dartmoor, une région de brouillard et de tourbières meurtrières. Commence alors une aventure qui va mobiliser toutes les capacités d'analyse de nos héros...