Il protagonista del romanzo, Zeno Cosini, racconta in prima persona sei momenti significativi della sua vita, momenti che sono divenuti oggetto di un percorso di psicoanalisi intrapreso dallo stesso Zeno e poi interrotto. Il romanzo si apre, infatti, con la "finzione letteraria" che vede il fantomatico Dottor S., lo psicologo che ha in cura Zeno, affermare di pubblicare per vendetta le memorie del suo paziente dopo la decisione di quest'ultimo di interrompere anzitempo la terapia. Zeno proviene da una famiglia ricca e ha un rapporto conflittuale col padre. Tale elemento caratterizzerà le insicurezze di Zeno nell'affrontare la vita e i rapporti umani al punto da credersi malato. Anche "La coscienza di Zeno", seguendo un filo conduttore che ha accompagnato tutta la produzione letteraria dell'autore, affronta il tema dell'inettitudine dell'uomo contemporaneo.